一个简单的检测指标，可以提前告诉你是不是使用PD-1/PD-L1有效的幸运儿？

对于PD-1抗体，这里都不用多说，因其对多种肿瘤治疗有效、副作用小并且在使用PD-1抗体的案例中能找到肿瘤完全消失的案例，再加上医学媒体的争相报道，使其在医疗界“家喻户晓”。

目前在欧美获批的免疫治疗药物有六种，其中PD-1/PD-L1相关的五种是：PD-1抑制剂Opdivo、Keytruda；PD-L1抑制剂Tecentriq、Imfinzi和Bavencio；

PD-1/PD-L1抑制剂已获批的适应症包括：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、MSI-H/dMMR的实体瘤及九月份刚获批的胃癌和肝癌。可以称得上是“广谱抗癌药”了。

但理智的患者们会清楚，PD-1抗体也并非“神药”，因其虽然广谱，但是单用药有效率在30%左右，少数达到50%以上。

所以，很多的患者都想知道：如何提前知道自己是否是使用PD-1/PD-L1有效的幸运儿？

很可惜，到目前为止，并没有一个单一的指标可以明确地告诉患者，PD-1有效还是无效。不过别灰心，今天给大家分享的几项检测指标，是有经过临床试验研究可以作为预估PD-1/PD-L1效果的参考数据：

一

PD-L1抗体表达水平

已经有文章显示，使用PD-1抗体之前检测PD-L1有利于预测预后。一般来说，PD-L1检测阳性的患者会更大概率会受益，检测阴性的患者也有受益可能。

这个表可以看出：从ORR（客观缓解率）上来看，PD-L1阳性的效果比PD-L1阴性的好很多；从PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）看，PD-L1阳性的还是有点优势；但是，即使是PD-L1阴性的肿瘤患者也是部分有效的。

需要指出的是：不同的临床试验对PD-L1阳性和阴性的界定标准是不一样的，而且用来检测PD-L1表达的抗体也是不一样的。

比如，PD-1抑制剂Opdivo，其PD-L1抗体表达的试剂盒是Dako PD-L1( 28-8 )，PD-L1表达分为 1-5%、5-10%、10%以上；PD-1抑制剂Keytruda，其PD-L1抗体表达的试剂盒是Dako  PD-L1（22C3），PD-L1表达分为1-10%、11-49%、50%。

但是，如果检测发现PD-L1没有表达，并不意味着使用PD-1抗体没有效果，可能的原因就是基因检测的结果有问题，存在假阳性或是假阴性的可能性。因为人的T细胞或多或少都有PD-1和PD-L1的表达，目前还没有在人体发现过PD-1或是PD-L1基因缺失或是无功能的突变。

如何检测PD-L1抗体呢？—病理组织

PD-L1的检测是基于细胞蛋白水平的检测，因此临床试验中以免疫组化方法为主。也就是大家在手术或穿刺后取得的肿瘤组织进行切片染色，通常在病理报告中显示表达情况。

但目前我国PD-L1检测比较混乱，一是染色技术及条件的不统一；二是染色的抗体多样；三是病理评价标准尚未统一。这些都导致国内患者检测PD-L1的价值减低。

所以，PD-1/PD-L1抗体获批上市的同时也都连带着获批了它们专门检测抗体表达的诊断试剂盒Dako PD-L1( 28-8 ) 、Dako  PD-L1（22C3）、Ventana PD-L1( SP142 )等。

二

肿瘤突变负荷（TMB）

研究发现：TMB越高的病人，对肿瘤免疫治疗的效果越好。

2017年ASCO年会有报道称：高TMB的患者，无疾病进展期 (PFS)相比化疗的生存期长。第十八届世界肺癌大会 (WCLC 2017)上，一项重要的临床试验CheckMate-032证实了：对于难治的小细胞肺癌，肿瘤突变负荷（TMB）可以精准预测免疫治疗的效果，TMB高的患者生存期22个月，而TMB低的患者只有3.4个月。

什么是肿瘤突变负荷？

现代医学中发现肿瘤的发生发展，很多时候和基因在重要的编码序列发生突变相关。肿瘤突变负荷（TMB），就是基因中发生错误的密码总量。肿瘤突变负荷（TMB）越高，那么可能相应的肿瘤相关的致癌突变越多，肿瘤的个性就越突出，越不同于正常细胞。

用大白话解释，就是突变越多的癌细胞越不像正常细胞，越容易被免疫细胞发现，正常细胞都是白旗飘飘宣告免战，而肿瘤TMB越高，就意味着举着越多的红旗在白旗的海洋里招摇过市，随时招来免疫细胞的炮轰。

现在已知：高TMB可以帮助预测肿瘤免疫治疗在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤病人中的疗效：

PD-1/PD-L1抗体在有大量TMB的肺癌中疗效显著优于低TMB的肺癌，前者的无进展生存时间是后者的4倍多！

高TMB的膀胱癌患者，对PD-1/PD-L1抗体的反应更好。

在接受CTLA-4抗体免疫治疗的黑色素瘤的病人，高TMB的病人和低TMB病人相比，总生存时间延长3.5年！

如何检测TMB呢？—病理组织/血液

病理切片（也可以拿外周血代替），做肿瘤突变基因检测。现在的方法是全面的基因组分析，备选的方案有全基因组测序、全外显子测序和选择性基因测序。

三

MSI-H和dMMR

《2017 NCCN结直肠癌指南》推荐PD-1抑制剂Keytruda和Opdivo可用于MSI-H/dMMR结直肠癌晚期治疗。

此外，2017年5月23日，FDA批准Keytruda用于所有具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或者错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的治疗。这是首次不分肿瘤类型，仅考虑肿瘤标志物治疗药物。从“同病异治”到“异病同治”，具有划时代的意义。

MSI发生率较高的肿瘤有：结肠腺癌、食管癌、直肠腺癌、胃腺癌、子宫体和子宫内膜癌。

什么是MSI和MMR？

MSI是微卫星不稳定、MMR是基因错配修复。MMR基因是DNA错配修复基因，它的表达缺失可引起DNA复制过程中错配的累积，导致微卫星不稳定（MSI）的发生，约15% 的结直肠癌是经由MSI途径引发的。

如何检测MMR/MSI？—病理组织

目前，最常用的筛查MMR表达有无缺失的方法有两种：一是利用免疫组化检测MMR相关蛋白的表达；二是用PCR检测多个微卫星位点以判断有否存在MSI。

如何判定MSI-H、dMMR结果？

1.免疫组化主要检测癌组织中 MLH1，PMS2，MSH2 及 MSH6 这 4 种蛋白的表达：若结果显示任一蛋白完全缺失，则判读为 dMMR；进而得出MSI-H。

2.MSI 的分类是基于不同单核或双核苷酸重复序列的改变（如： BAT25、 BAT26、 D5S346、 D2S123 和 D17S250，即 Bethesda 标准微卫星位点）。在 5 个微卫星标志物中：若有 ≥2 个（即 ≥40%）发生改变，则定义为 MSI-H；

看不懂没有关系，只需知道可以通过免疫组化和PCR的检测判断MSI-H、dMMR就行，其余的可以交给医师。当然自己会读结果也是一件很了不起的事情，抗癌知识可以慢慢积累，会对患者有帮助。

小结：

从已经批准的适应症和关键临床研究提供的证据来看，PD-L1的表达是否可以指导临床用药，选择获益人群，结论目前还不一致。这从另外一个侧面提示PD-L1表达还不是一个完美的bio-marker（生物标志物）。

研究较多的潜在bio-marker 有肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星高度不稳定（MSI-H）和错配基因修复缺失（MMR），这些潜在的bio-marker随着PD-1研究的不断深入而不断更新。

实现精准免疫治疗，选择最佳获益人群，提升药物经济学效能同时降低患者的医疗费用，一直都是医疗工作者和患者的共同夙愿！

如需了解更多PD-1/PD-L1相关资讯以及如何确定自己是否适合PD-1免疫治疗，请联系印塔国际官方工作人员：

月儿手机／微信：13157679479

杨洋手机／微信：13255807370

小五手机／微信：13186782158

暖暖手机／微信：17858967718

可能感兴趣：

——END——